由斯克里普斯研究公司(Scripps Research)的科学家领导的一个团队发明了一种新的基因组学技术，用于追踪罕见遗传疾病的原因。
研究人员在《科学》杂志上报告了这项技术，它利用了这样一个事实，即人们几乎继承了每个基因的两个拷贝或“等位基因”，一个来自母亲，一个来自父亲。新方法比较了整个基因组中母本和父本等位基因的活性水平，并检测了等位基因的活性何时位于正常范围之外足够远的范围，从而可以说是疾病的可能原因。
研究人员通过使用这项技术揭示了罕见的肌营养不良患者的致病基因，从而证明了他们的技术。
研究的第一作者，综合系助理教授Pejman Mohammadi博士说：“将这种方法添加到我们的工具包中应该可以使我们在某些标准方法无效的情况下检测出罕见遗传病的原因。” Scripps Research的结构与计算生物学。
Mohammadi开始在纽约基因组中心和哥伦比亚大学Lappalainen实验室担任博士后研究助理，从事该项目的研究。在2018年加入Scripps Research之后，他与Lappalainen实验室合作继续进行这项研究。
该团队致力于寻找一种更好的方法来识别生命早期出现的罕见遗传病，这些疾病可能会严重削弱甚至危及生命。通常，对患病的人和家庭成员适用标准的基因及其转录本测序方法通常可以揭示原因，但前提是疾病驱动基因突变很明显，导致蛋白质缺失或被严重截断。
Mohammadi说，至少有一半的罕见遗传病具有更微妙的病因，而使用标准方法无法有效检测出这些病。例如，突变可能会影响DNA本身不是基因但参与调节基因活性的DNA区域-从而导致该基因活性的失调会导致疾病。
Mohammadi及其同事开发的方法使用基因转录数据来检测母本和父本等位基因活性水平的差异。许多罕见的遗传病是由影响基因单个等位基因的DNA突变引起的。比较同一个人在同一细胞内具有相同分子环境的母本和父本等位基因的活性，比将一个人的基因活性与另一个人的基因活性进行比较是一种更为敏感的方法，因为任何两个人在许多其他混杂因素上都存在差异，除了遗传背景外，还影响基因的活性。
穆罕默迪说：“即使你有一个同卵双胞胎，这个双胞胎今天早上吃了一个汉堡，而你却没有在许多基因的活性水平上造成差异。”
为了帮助确定等位基因的活动何时真正异常，该方法包括根据可公开获得的基因转录数据，计算每个基因的母体和父亲等位基因活性差异的正常，健康范围。
该方法称为ANEVA-DOT(表达变异分析-剂量离群值测试)，可用于鉴定每个个体中的少数几个基因，它们在一个等位基因中的表达水平明显异常。
“它可能会告诉您有10或20个等位基因活性水平的基因相去甚远，然后您可以跟进以确定哪个基因导致了该疾病，但是与其他方法相比，它大大减少了基因数量您必须以这种方式进行分析。”穆罕默迪说。
他和他的同事通过将ANEVA-DOT方法应用于一组患有肌营养不良型遗传病的患者，证明了这一方法。在已经诊断出并预期等位基因活性出现严重失衡的情况下，他们成功地检测了与疾病相关的基因。在许多未诊断的病例中，ANEVA-DOT技术发现了与疾病相关的，与肌肉相关的可能基因的简短列表。在研究人员提交论文时解决的一个案例中，确认了由ANEVA-DOT发现的可疑基因为疾病基因。
现在，科学家们正在使用ANEVA-DOT帮助圣地亚哥儿童医院诊断新生儿的遗传疾病。